Cái chết của ông đã trở thành mục tiêu của nhiều cuộc điều tra, trong đó có cả cuộc điều tra của một ủy ban chính phủ. Tên của ông đã được đặt cho chiếc tàu sân bay siêu trọng đầu tiên của Hải quân Mỹ, đó là chiếc USS Forrestal.
Từng làm việc trong ngành hàng hải, trước khi gia nhập Hải quân Mỹ khi Chiến tranh thế giới lần I nổ ra, với nhiều hiểu biết rộng rãi và sâu rộng về hàng hải, năm 1939, Forrestal trở thành cố vấn về hải quân cho Tổng thống Roosevelt và đến tháng 6/1940, được bổ nhiệm vào chức vụ Thứ trưởng Bộ Hải quân.
Tháng 5/1944, khi Bộ trưởng Hải quân Frank Knox qua đời vì bạo bệnh, Forrestal trở thành người đứng đầu của bộ này. Cùng với Bộ trưởng Bộ Chiến tranh Henry Stimson và Thứ trưởng Bộ Ngoại giao Joseph Grew, Forrestal chủ trương giải quyết nhanh chóng cuộc chiến cả trên chiến trường châu Âu và châu Á bằng các biện pháp mạnh nhằm ngăn chặn sự lớn mạnh của Cộng sản.
Kết quả các tác động của bộ 3 Stimson, Grew và Forrestal là cuộc đổ bộ quy mô của Đồng minh vào bờ biển Normandie Pháp vào tháng 6/1944 và 2 quả bom nguyên tử tàn phá 2 thành phố Hiroshima và Nagasaki Nhật Bản vào tháng 8/1945.
Là một người chống Cộng sản điên cuồng nhưng Forrestal cũng là người luôn chống lại sự bành trướng của chủ nghĩa phục quốc của người Do Thái trong việc thành lập một nhà nước riêng tại Trung Đông, mà ông ta cho rằng sẽ là một nguy cơ tiềm ẩn gây bất ổn khu vực này về lâu dài.
Năm 1947, khi Quốc hội Mỹ phê chuẩn Đạo luật An ninh quốc gia cùng với việc thành lập Bộ Quốc phòng trên cơ sở hợp nhất Bộ Chiến tranh và Bộ Hải quân, Forrestal được bổ nhiệm chức vụ Bộ trưởng vào tháng 9/1947 cho đến khi qua đời vào tháng 5/1949.
Trong suốt thời gian nắm giữ cương vị người đứng đầu bộ máy quân sự của nước Mỹ, Forrestal đã phải đối mặt với nhiều biến động chính trị, quân sự mang tính lịch sử như việc hình thành hệ thống các quốc gia xã hội chủ nghĩa Đông Âu, cuộc chiến giữa Isarel và các quốc gia Arập tại Trung Đông, chiến tranh lạnh bùng nổ.
Là con người của công việc, Forrestal hầu như không quan tâm đến gia đình mà dành phần lớn thời gian để làm việc và chính điều này đã khiến một người có thần kinh "thép" như ông ta phải suy sụp nhanh chóng đến nỗi phải đưa vào Bệnh viện Hải quân Bethesda ở bang Maryland vào ngày 28/3/1949 để kiểm tra sức khỏe.
Tại đây, các bác sĩ chẩn đoán ông mắc chứng bất ổn tâm lý. Nhiều người còn cho rằng đây là hậu quả của việc Forrestal bị chỉ trích, phê phán bởi báo chí về thái độ và hành động chống Cộng sản điên cuồng, được khơi mào bởi 2 nhà báo Drew Pearson và Walter Winchell.
Được chăm sóc tận tình bởi các chuyên gia y tế, sức khỏe và nhất là tâm lý của Forrestal dần bình ổn nhưng bất ngờ đến sáng sớm ngày 22/5/1949, người ta phát hiện thi thể ông ta nằm trên mái tầng 3 của Bệnh viện Bethesda.
Điều tra của cảnh sát bang Maryland cho biết, nạn nhân đã tự tử bằng cách nhảy từ cửa sổ phòng bệnh của mình ở tầng 16. Khám nghiệm tử thi cho thấy nạn nhân bị đa chấn thương ở vùng đầu, ngực và gãy cả chân lẫn tay.
Cái chết bất ngờ và được xác định là do tự tử của Bộ trưởng Quốc phòng James Forrestal khiến dư luận phải quan tâm và đặt ra nhiều nghi vấn. Vì vậy, Tổng thống Harry Truman quyết định thành lập một ủy ban cấp chính phủ để điều tra về cái chết của Bộ trưởng Forrestal, do Đô đốc Morton Willcutts, người đứng đầu ngành y tế quốc phòng Mỹ, phụ trách (còn được gọi là Ủy ban Willcutts).
Năm 1952, sau 3 năm tích cực điều tra, kết luận ban đầu của Ủy ban Willcutts cho rằng Bộ trưởng Quốc phòng James Forrestal đã chết vì tự tử do mắc chứng trầm cảm. Trong một giây phút không tự chủ, Forrestal đã nhảy từ cửa sổ phòng bệnh của mình ở tầng 16 xuống mặt đất nhưng lại rơi trúng mái hiên của một phòng bệnh ở tầng thứ 3 và chết ngay tại chỗ do bị nhiều chấn thương.
Tuy nhiên, cho tới năm 1999 kết luận cụ thể về cái chết của Bộ trưởng Forrestal do Ủy ban Willcutts thực hiện vào năm 1949 mới được tiết lộ sau khi có lệnh giải mật của Tổng thống Bill Clinton.
Theo nhận định của nhà báo Cornell Simpson trong cuốn sách có nhan đề "Những ngày cuối cùng của James Forrestal", được xuất bản vào năm 2001, thì Bộ trưởng James Forrestal đã bị đẩy rơi từ phòng bệnh của mình ở tầng thứ 16 để ngụy tạo thành một vụ tự tử.
Nhà báo Simpson, cho rằng chính các sát thủ của một tổ chức hành động có tên gọi Băng nhóm Irgun do Menachem Begin, (một chỉ huy quân đội Israel vào năm 1949, sau này trở thành Thủ tướng Israel vào năm 1991), thành lập vào năm 1947, đã tổ chức thanh toán Forrestal rồi ngụy tạo thành một vụ tự tử.
Một số tài liệu lưu trữ trong hồ sơ điều tra của Ủy ban Willcutts còn ghi nhận khai báo của nhiều nhân chứng về sự theo dõi của một chiếc xe hơi lạ luôn bám theo chiếc xe chở Bộ trưởng Forrestal từ Bệnh viện Bethesda về nhà của ông ta ở thủ đô Washington. Bị chặn kiểm tra bởi cảnh sát, 2 người lạ mặt đi trong xe khai báo là phóng viên làm việc cho một tờ báo muốn thu thập thông tin về bệnh tình của Forrestal.
Có thể đây là 2 thành viên của Băng nhóm Irgun. Cũng theo nhận định của nhà báo Simpson thì sở dĩ Menachem Begin ra tay thanh toán Forrestal vì ông này là một người chống lại sự bành trướng của chủ nghĩa phục quốc của người Do Thái có thể làm suy giảm ảnh hưởng của Mỹ tại Trung Đông.
Vào tháng 3/2006, báo The Times của Anh còn tiết lộ một danh sách nhiều nhân vật quan trọng trên thế giới cần phải thanh toán bởi Băng nhóm Irgun, trong đó có tên của Bộ trưởng Quốc phòng Mỹ James Forrestal và Thứ trưởng Bộ Ngoại giao Anh Ernest Bevin, người chủ trương chống lại sự bành trướng của Nhà nước Israel tại các vùng lãnh thổ của người Arập. Trong khi Bevin bị chết vì một tai nạn giao thông khó hiểu thì Forrestal lại bị chết do tự tử đầy nghi vấn.