Sinh thời, biết Gia Cát Lượng có tài năng hơn người, liệu sự như Thần, nên Lưu Bị đã ba lần hạ cố đến nhà tranh để cầu được gặp Ngọa Long tiên sinh Gia Cát Lượng, mời ông xuống núi giúp khôi phục nhà Hán. Gia Cát Lượng là nhân tố quan trọng, giúp Lưu Bị chiến thắng Tào Tháo trong trận đại chiến Xích Bích, đặt nền móng hình thành nhà Thục Hán.
Trong khi đó, vai trò của Tư Mã Ý lúc Tào Tháo không thực sự rõ ràng. Một phần vì ông miễn cưỡng phò tá Tào Tháo, một phần vì Tư Mã Ý là người thận trọng, luôn tránh gây sự chú ý không cần thiết.
Tư Mã Ý được Gia Cát Lượng chú ý kể từ khi ông nổi lên lúc Tào Phi nắm quyền. Ngay từ khi được nghe tin về Tư Mã Ý, Gia Cát Lượng đã nói rằng, đây là một người không dễ dàng đối phó.
Kể từ năm 228 đến năm 234 khi Gia Cát Lượng qua đời ở gò Ngũ Trượng, hai thế lực Thục - Ngụy có tất cả 6 lần giao chiến. Trong số đó có 5 lần Khổng Minh chủ động đem quân tiến hành Bắc phạt, còn lại 1 lần là do Ngụy đánh trả, Thục phòng ngự.
Một số học giả Trung Quốc sau này phân tích, cuộc đối đầu giữa Gia Cát Lượng và Tư Mã Ý luôn bất phân thắng bại. Nếu Tư Mã Ý có thất bại thì chỉ là để đổi lấy thời gian, cho đến khi Gia Cát Lượng vì mệt nhọc mà sinh bệnh rồi qua đời.
Theo Tam quốc diễn nghĩa của nhà văn La Quán Trung, Tư Mã Ý một đêm xem thiên văn thấy một ngôi sao lớn màu đỏ, tỏa ánh hào quang màu đỏ, các tia sáng phát ra lấp lánh có góc nhọn hình tam giác, di chuyển từ phía Đông Bắc sang hướng Tây Nam, rồi rơi vào doanh trại quân Thục, bay lên rớt xuống ba lần, tàng ẩn dư âm. Tư Mã Ý mừng thầm, nói với Hạ Hầu Bá rằng: "Ta xem thiên văn, thấy tướng tinh đổi ngôi Khổng Minh chắc chắn đang lâm bệnh, không còn sống được bao lâu nữa".
Kỳ thực Khổng Minh sớm đã biết trước được số mệnh của mình không còn được bao lâu. Trước khi qua đời, Khổng Minh viết tờ di biểu dâng lên hậu chủ, xong xuôi lại dặn dò Dương Nghi rằng:
"Sau khi ta chết không thể làm đám tang, phất cờ đánh trống, các ngươi hãy làm một cái bàn thờ lớn, để thi thể của ta ngồi ở trên, trong miệng ngậm bảy hạt gạo, dưới chân đặt một ngọn đèn sáng, trong quân cứ giữ vẻ yên ổn như thường, không được than khóc buồn bã. Như vậy thì sao Tướng Tinh mới không rơi xuống, âm hồn ta tự khắc cũng nhấc lên được. Tư Mã Ý thấy sao Tướng Tinh không sa, tất nhiên sẽ không dám khinh cử vọng động, quân ta mới có thể âm thầm từng nhóm từng nhóm chậm rãi rút lui. Nếu như Tư Mã Ý đuổi theo, ngươi nên dàn thành trận thế, quay cờ đánh trống trở lại, rồi đẩy xe có tượng gỗ của ta ra phía trước quân, lệnh cho tất cả tướng sĩ đứng dàn hai bên trái phải, Tư Mã Ý nhìn thấy, tất sẽ sợ hãi bỏ chạy".
Các tướng trung thành của Khổng Minh là Dương Nghĩa, Khương Duy theo sự sắp xếp của Gia Cát Lượng, sau khi Lượng chết không phát tang ngay mà chỉnh đốn binh mã, rút quân về Hán Trung thật thần tốc nhưng phải trật tự, không để quân Tư Mã Ý phát hiện.
Nhưng không ngoài dự liệu của Khổng Minh, Tư Mã Ý quan sát thiên văn vui mừng la lớn: "Khổng Minh chết rồi!". Lập tức truyền lệnh khởi binh đuổi đánh, nhưng vừa ra khỏi cửa trại lại nổi tâm đa nghi: "Khổng Minh có tài phù phép, có thể sai khiến thần Lục Đinh, Lục Giáp. Nay thấy ta không ra đánh, cho nên làm ra thuật này để dụ ta đây, nếu ta đuổi theo, tất sẽ trúng kế". Nghĩ thế rồi quay ngựa trở vào, không đi nữa, chỉ sai Hạ Hầu Bá dẫn vài chục quân binh âm thầm đến gò Ngũ Trượng do thám tình hình.
Sau khi có tin báo về, quân Thục đều đã rút binh Tư Mã Ý lập tức xua quân đuổi theo, quyết một phen tiêu diệt quân của Khổng Minh. Tuy nhiên, khi quân Ngụy đuổi tới gần, quân Thục đột nhiên dựng cờ, đẩy xe có bức tượng của mình lên phía trước, gõ trống giống như chuẩn bị phản kích quân Ngụy. Tư Mã Ý vốn nghe phong thanh Gia Cát Lượng bị bệnh mà chết, vì thế quân Thục mới rút quân.
Nay khi đuổi sát tới nơi lại thấy Khổng Minh vẫn điềm nhiên ngồi trước xe ra trước ba quân khiến quân Ngụy kinh hoàng bỏ chạy. Quân Thục nhờ vậy mà an toàn rút về Hán Trung.
Sau này, Tư Mã Ý đã đích thân đến doanh trướng Thục quân, nơi Gia Cát Lượng từng ở lúc sinh thời. Tại đây, ông đã dùng nước thay rượu kính Khổng Minh. Đôi mắt tràn lệ, ông đã bày tỏ tấm lòng thành của mình. Nếu như con trai ông không kịp thời nhắc nhở rằng phía sau là tướng sĩ của nước Ngụy, có lẽ Tư Mã Ý đã quỳ xuống bái tế rồi.
Tư Mã Ý ca ngợi Khổng Minh rằng: "Ngài một đời thanh bạch giống như nước, mặc dù chúng ta đã là kẻ địch sáu năm, nhưng ta vẫn luôn coi ngài là tri âm. Khổng Minh, hãy để ta gọi ngài hai tiếng: Tiên sinh".
Trong Tam quốc chí bình thoại Tư Mã cũng từng nhận xét về Gia Cát Lượng như sau: "Lai bất khả đương, công bất khả thủ, khốn bất khả vi, vị tri thị nhân dã, thần dã, tiên dã?", nghĩa là: Gia Cát Lượng đã đến thì không ai có thể chống đỡ, đã tấn công thì không ai có thể phòng thủ, khó khăn cũng chẳng thể vây hãm, ông không phải là người mà là thần, là tiên.