May mắn 17 tuổi, Thúy An được đạo diễn, NSND Hồng Sến phát hiện và giao cho vai nữ chính trong phim "Cánh đồng hoang". Ngay ở vai diễn đầu tiên này, hào quang đã tìm đến với cô gái miền Tây. Trong "Cánh đồng hoang", nữ diễn viên vào vai Sáu Xoa - vợ của Ba Đô (NSND Lâm Tới). Dù còn rất trẻ nhưng Thúy An hóa thân trọn vẹn vào hình ảnh một người vợ, người mẹ tảo tần, người du kích kiên cường, một tay bồng con, một tay cầm súng.
Với diễn xuất nổi bật của Thúy An và các đồng nghiệp, "Cánh đồng hoang" trở thành tác phẩm kinh điển của nền điện ảnh Việt Nam. Phim giành giải Bông Sen Vàng tại Liên Hoan phim Việt Nam (1980), giải Đặc biệt của Liên đoàn Báo chí điện ảnh Quốc tế (1980) và Huy chương Vàng tại Liên hoan phim quốc tế Moskva (1981).
Sau thành công đó, Thuý An liên tiếp xuất hiện trong các tác phẩm có đề tài cách mạng như "Ván bài lật ngửa", "Biệt động Sài Gòn"… Ở phim "Ván bài lật ngửa", chỉ sau 3 tập đầu, khán giả đang yêu mến vai Thuỳ Dung của Thuý An bỗng sững sờ khi thấy nhân vật này đã mang gương mặt mới: Diễn viên Thanh Lan thay thế cho Thúy An "bỗng dưng biến mất". Sau này, mọi người mới biết Thúy An rút khỏi bộ phim vì phát hiện mang thai trong quá trình quay.
Mặc dù chỉ xuất hiện 3 tập phim nhưng diễn xuất và vẻ đẹp của Thuý An vẫn in sâu trong tâm trí của khán giả cho đến ngày hôm nay. Những dự án phim sau này bà Thuý An tham gia đều đạt thành công nhất định. Bà trở thành một biểu tượng của điện ảnh Cách mạng Việt Nam thập kỷ 1980, có độ phủ sóng cao ở cả trong và ngoài nước.
Sau thành công vang dội của "Biệt động Sài Gòn", "Ván bài lật ngửa", nghệ sĩ Thúy An tiếp tục tỏa sáng với những vai diễn được khán giả và các nhà chuyên đánh giá cao như: "Mùa gió chướng", "Mùa nước nổi", "Vùng gió xoáy"...
Có sự nghiệp thành công nhưng cuộc đời Thuý An lại khá truân chuyên. Bén duyên với NSND Hồng Sến sau nhiều tác phẩm điện ảnh, Thuý An từng vướng phải không ít thị phi, bởi khi đó NSND Hồng Sến là người đàn ông có gia đình và hơn bà 30 đến tuổi. Sau này khi kết hôn và chuyển về sống chung với ông trong căn biệt thự rộng 600 m2, Thuý An cũng bị mang tiếng là đang thụ hưởng tài sản của Hồng Sến và vợ cũ.
Phủ nhận những lời đồn đoán, Thuý An từng cho biết rằng, bà đã phải cật lực làm việc để trả hết số tiền nợ khi mua nhà: “Là diễn viên nổi tiếng, vợ của một đạo diễn lừng danh Việt Nam nhưng tôi phải làm đủ nghề tay trái, từ bỏ mối bút bi đến mở quán ăn để cải thiện thu nhập, lo cho gia đình”. Theo lời kể của ngôi sao màn ảnh một thời, ban ngày bà tất bật với chuyện áo cơm, đêm về vội vã lao vào lớp học bổ túc văn hóa".
Biến cố thực sự ập đến với cuộc đời nghệ sĩ Thúy An khi NSND Hồng Sến qua đời năm 1993. Lúc ấy, bà mới ngoài 30 tuổi, con gái mới 5 tuổi tròn. Thời điểm đó, bà bị suy sụp hoàn toàn và không còn tình yêu với phim ảnh. Trong thời điểm đó, nghệ sĩ Thúy An vướng vào tin đồn túng quẫn khó khăn đến mức phải bỏ xứ đi làm ăn.
Tuy nhiên, sự thật không phải như vậy, thời điểm này, bà học nghề kim hoàn và sang Lào làm ăn. Tại đây, nghệ sĩ Thúy An gặp và nên duyên với Việt kiều đang sinh sống ở Đức. Sau đó, bà với con gái sang châu Âu định cư. Mãi sau này, khi ổn định cuộc sống Thúy An về nước, bà mới tiết lộ, bà đang có cuộc sống bình yên bên chồng con. Con gái bà kinh doanh nhà hàng và cũng đã có gia đình riêng. Mỗi năm, bà đều về Việt Nam một lần nhưng chỉ để gặp gỡ người thân chứ không liên lạc với các đồng nghiệp.
Một vài năm năm trước, khi bộ phim "Biệt động Sài Gòn" được kỷ niệm ngày phát sóng, nghệ sĩ Thúy An cũng có mặt. Kể từ đó, bà giữ mối quan hệ thân thiết với 2 người bạn Thanh Loan và Hà Xuyên.
Về quyết định xa rời điện ảnh, Thuý An cho rằng đó là lựa chọn đúng đắn. Bà từng tâm sự: “Tôi hãnh diện lắm vì được đóng góp cho điện ảnh nước nhà. "Toại nguyện" là hai chữ tôi cảm nhận về cái nghề đã mang lại cho tôi nhiều vinh quang. Tôi đã góp chút sức mình vào công việc làm sống lại quá khứ, lịch sử hào hùng của dân tộc mình. Tuổi trẻ Việt Nam thời đạn bom, khói lửa ai cũng sẽ làm như tôi, như vợ chồng Ba Đô trong "Cánh đồng hoang”.
Trong những năm làm nghệ thuật, dù không sở hữu bất kỳ giải thưởng, danh hiệu nào ghi nhận những cống hiến cho nghề nghiệp, Thuý An vẫn không bận lòng: “Danh hiệu hay giải thưởng chỉ có giá trị tinh thần. Giá trị đó với tôi là được đóng phim, được làm nghề mình mơ ước. Thế là đủ đầy rồi. Mọi vinh quang, xưng tụng rồi cũng phôi phai”.