Theo History, chiến thắng vang dội, lấy mạng lãnh chúa nhà Imagawa đã đưa tên tuổi của Oda Nobunaga lên một tầm cao mới. Tuy nhiên, nhà Oda khi đó chưa thể sánh được tầm ảnh hưởng với các thế lực khác thời Chiến quốc. Đó là lúc mà cơ hội chỉ có một lần trong cả đời người đến với Oda Nobunaga.
Năm 1567, nội bộ chính quyền Mạc Phủ Ashikaga xảy ra mâu thuẫn, tranh giành quyền lực sau khi Shogun thứ 13 là Ashikaga Yoshiteru bị ám sát.
Ashikaga Yoshiaki, người anh em với Yoshiteru muốn nắm trọn quyền lực nên đã liên kết với Oda Nobunaga để loại bỏ những kẻ cạnh tranh trong gia tộc.
Toyotomi Hideyoshi, một trong những danh tướng dưới quyền Nobunaga từng nói, "Nobunaga khi đó không có tên tuổi trong chính quyền Nhật Bản. Về phe Yoshiaki, Nobunaga đã có đủ danh nghĩa để đưa quân tiến về kinh đô Kyoto".
Năm 1568, Nobunaga dưới danh nghĩa khôi phục chính quyền Mạc phủ Ashikaga, đã đưa quân đánh tan mọi lực lượng chống đối. Ông buộc Nhật hoàng khi đó là Ogimachi trao cho Yoshiaki chức tổng tư lệnh quân đội (Shogun).
Nobunaga khi đó đã nhen nhóm ý định muốn cả nước Nhật thuộc quyền kiểm soát của mình, chứ không quan tâm đến việc được Nhật Hoàng phong tước vị. Bản thân Yoshiaki hay Nhật Hoàng Ogimachi đều không thể kiểm soát được ông.
Bản thân Yoshiaki cũng hiểu điều này nên đã nhiều lần tìm cách tiêu diệt Nobunaga. Năm 1573, cuộc chính biến ở kinh đô Kyoto do Nobunaga phát động, kết thúc bằng việc Yoshiaki buộc phải ký thỏa thuận hòa bình.
Thỏa thuận cho phép Yoshiaki giữ mạng sống nhưng cả gia tộc bị buộc phải rời Kyoto, chấm dứt sự thống trị của chính quyền Mạc Phủ Ashikaga sau hơn 200 năm.
Quyền lực của Oda Nobunaga khi đó được nâng lên tầm gần như tuyệt đối. Bản thân Nobunaga cùng nhiều lần đề nghị Thiên Hoàng từ ngôi nhưng chưa thực hiện được.
Để củng cố tham vọng đưa giang sơn quy về một mối, Nobunaga không chỉ phải đối đầu với các gia tộc quyền lực nhất ở Nhật như Mori, Uesugi, Takeda, mà còn cả phong trào Ikko Ikki theo Phật giáo.
Nobunaga đã mất hai người anh em trong các trận đánh với các chiến binh phong trào Ikko Ikki nên rất căm thù họ. Ông không còn coi Ikko Ikki là kẻ thù mà gọi họ là những kẻ cần phải bị xóa sổ trên Trái đất.
Ngay từ năm 1571, Nobunaga đã mở chiến dịch tiêu diệt tận gốc phong trào Ikko Ikki. Đoàn quân do ông chỉ huy đi tới núi Hiei, phía đông bắc Kyoto tàn sát toàn bộ những người Ikko Ikki trên đường đi, đốt cháy mọi căn nhà bằng gỗ mà quân Oda nhìn thấy.
Ước tính có 3.000 thầy tu, phụ nữ và trẻ em thiệt mạng trong chiến dịch này. Hành động tàn bạo của Nobunaga khiến các tướng lĩnh dưới quyền bị sốc.
3 năm sau, ông nhắm tới đại bản doanh của phong trào Ikko Ikki ở Nagashima. Bao vây Nagashima cả trên biển và trên đất liền, quân Oda khiến kẻ thù phải cố thủ trong thành.
Ước tính có 20.000 người đàn ông, phụ nữ và trẻ em, bao gồm cả lực lượng chống đối của phong trào Ikko Ikki trong thành.
Sử sách Nhật Bản chép lại, đó là một đêm định mệnh khi Nobunaga ra lệnh cho binh sĩ phóng hỏa, giết tất cả những người bỏ chạy ra ngoài. Đa số các công trình ở Nhật đều làm bằng gỗ nên rất dễ bắt lửa.
Cảnh thảm sát kinh hoàng diễn ra cho đến sáng mới chấm dứt. Không còn một ai sống sót trong số 20.000 người. Chính từ sự kiện này mà không ai ở nước Nhật khi đó không biết đến sự tàn bạo của Nobunaga.
Bản thân ông cũng tự gọi mình là Quỷ vương, theo lời kể của Luis Frois, một giáo sĩ phương Tây đến Nhật Bản thời Chiến quốc.
Sau trận Nagashima khiến 20.000 người bỏ mạng, sức mạnh quân sự của Nobunaga đã đạt đến mức không có gì ngăn nổi. Ông mở 3 chiến dịch quân sự đồng thời.
Một mặt tiếp tục truy quét phong trào Ikko Ikki, tiến quân đến thành Honganji, mặt khác chuẩn bị lực lượng đối đầu với nhà Takeda hùng mạnh.
Tháng 6/1575, ông giáng đòn chí tử vào nhà Takeda khi áp dụng chiến thuật mà chưa từng ai nghĩ ra ở thời đó. Ông bỏ tiền mua súng hỏa mai, huấn luyện 3.000 tay súng tinh nhuệ, dàn quân đằng sau hàng rào bằng gỗ.
Quân Takeda nổi tiếng với kỵ binh đã đánh giá thấp sức mạnh súng hỏa mai. 10.000 chiến binh tinh nhuệ bỏ mạng đã khiến nhà Takeda không bao giờ có thể khôi phục lại được sức mạnh như trước.
Đánh tan nhà Takeda ở mặt trận phía đông đưa Nobunaga đến gần với tham vọng thống nhất nước Nhật hơn bao giờ hết. Tháng 4/1578, ông chính thức trở thành Daijo daijin, tương đương chức vụ Thủ tướng chính phủ ngày nay.
Nobunaga sau đó tập trung toàn lực đánh thành Honganji, căn cứ chống đối cuối cùng của phong trào Ikko Ikki ở Nhật. Ông kiên trì vây thành suốt 2 năm, cho đến khi kẻ địch chấp nhận đầu hàng. Nhưng điều bất ngờ là ông đã tha chết cho những người trong thành chứ không ra lệnh thảm sát như trước.
Sau hơn một thập kỷ tuyên bố diệt tận gốc phong trào Phật giáo Ikko Ikki, ông đã đập tan giáo phái này trên con đường thống nhất đất nước. Sử sách Nhật bản chép lại, quân Oda khi đó ước tính vào khoảng 100.000 người, dễ dàng quét sạch thành trì cuối cùng của nhà Takeda.
Ở tuổi 48, Nobunaga đứng trên đỉnh cao quyền lực, dường như không còn gì có thể ngăn không hoàn thiện tâm nguyện. Nước Nhật khi đó chỉ còn 3 gia tộc chống đối, mà Nobunaga có thể dễ dàng chinh phục dễ như "trở bàn tay".