Theo sách "Đại Việt sử ký toàn thư", ngày 24 tháng Chạp năm Nhâm Dần - 1423, quân Minh do Mã Kỳ chỉ huy từ hai phía đánh vào Quan Du (Quan Hóa, Thanh Hóa), nghĩa quân của Lê Lợi phải rút ra Sách Khôi (Nho Quan, Ninh Bình). Một tuần sau, quân giặc lại huy động một lực lượng lớn từ thành Đông Quan đến bao vây nghĩa quân ở Sách Khôi.
Lê Lợi nhận định: Giặc bốn mặt bủa vây - đây là nơi mà binh pháp gọi là đất chết (tử địa), nếu đánh nhanh thì sống, không đánh nhanh thì chết. Từ nhận định này, Lê Lợi động viên quân sĩ liều chết phá vây, tìm cách thoát khỏi đất chết. Dưới sự chỉ huy của Nguyễn Xí và các tướng Phạm Vấn, Lê Triệu, Lê Hào, Lê Lĩnh, Trương Lôi, Trịnh Khả, Lê Trí, nghĩa quân đã đánh một trận ngoan cường, đẩy lùi cuộc vây quét của giặc Minh. Nghĩa quân đã giết chết tả tham tướng Phùng Quý và hơn ngàn tên địch, bắt hơn trăm con ngựa. Trận Sách Khôi là một trận đánh oanh liệt của nghĩa quân Lam Sơn, Nguyễn Xí là người có công lớn trong trận đánh này khi ông mới 26 tuổi.
Trong những năm hoạt động trên quê hương xứ Nghệ, trận đánh lớn mà Nguyễn Xí tham gia là trận Khả Lưu - Bồ Ải đầu năm 1425. Trong trận đánh này, nghĩa quân đã tiêu diệt một bộ phận quan trọng sinh lực địch, giết chết tướng tiên phong là đô ty Hoàng Thành, bắt sống đô ty Chu Kiệt và trên ngàn tù binh. Sau trận thắng ấy, nghĩa quân bắt đầu vây hãm thành Nghệ An và cùng nhân dân nhanh chóng giải phóng các châu huyện, biến phủ Nghệ An thành đất đứng chân của cuộc khởi nghĩa.
Từ căn cứ địa Nghệ An, nghĩa quân tiến ra giải phóng Diễn Châu, Thanh Hóa, tiến vào giải phóng phủ Tân Bình, Thuận Hóa, làm chủ một vùng rộng lớn từ đèo Tam Điệp đến đèo Hải Vân. Đến cuối năm 1425, cuộc khởi nghĩa Lam Sơn đã phát triển thành một cuộc chiến tranh giải phóng dân tộc sâu rộng. Tháng 9 năm Bính Ngọ - 1426, nghĩa quân Lam Sơn bắt đầu mở cuộc tấn công ra các lộ phía Bắc, đưa cuộc chiến tranh giải phóng lên quy mô toàn quốc và giành thắng lợi quyết định.
Có 3 chiến dịch lớn mang ý nghĩa trọng yếu đưa đến thắng lợi vẻ vang của cuộc khởi nghĩa Lam Sơn. Ngoài chiến dịch trên, có chiến dịch Tốt Động - Chúc Động đầu tháng 11-1426, chiến dịch vây hãm và dụ hàng thành Đông Quan từ ngày 22-11-1426 đến ngày 10-12-1427. Trong 3 chiến dịch lớn này, Nguyễn Xí đều có mặt và đã góp phần tạo nên thắng lợi chung của quân dân ta. Có thể nói đây là giai đoạn thành công và cống hiến nhiều nhất của Nguyễn Xí, là đỉnh cao trong sự nghiệp chống quân Minh xâm lược.
Kể từ ngày tham gia nghĩa quân Lam Sơn (1418) đến năm 1427 tham gia trận Xương Giang, Nguyễn Xí đã có 10 năm tuổi trẻ hào hùng với nhiều chiến tích huy hoàng. Sau thắng lợi của cuộc khởi nghĩa Lam Sơn, triều Lê được chính thức thành lập năm 1428. Trong vương triều mới, Nguyễn Xí là một khai quốc công thần, từng giữ nhiều chức vụ trọng yếu. Ông đã phục vụ triều Lê trải qua 4 đời vua: Thái Tổ (1428-1433), Thái Tông (1433-1442), Nhân Tông (1442-1459) và Thánh Tông (1460-1497).
Năm 1464, Nguyễn Xí bệnh nặng, Lê Thánh Tông sai sứ mang một đạo dụ đến nhà riêng thăm hỏi và biếu một ngàn quan tiền để thuốc thang. Trong đạo dụ có đoạn: "Công của khanh, trẫm chưa báo đền mà bệnh của khanh sao đã trầm trọng. Nghĩ đến nước, cơm cháo khanh phải cố ăn. Lo cho trẫm, thuốc thang khanh phải cố chữa".
Ngày 30 tháng 10 năm Ất Dậu - 1465, Nguyễn Xí mất, hưởng thọ 68 tuổi. Lê Thánh Tông rất thương tiếc cho đưa linh cữu về quê an táng, truy tặng hàm Thái sư Cương quốc công và sai lập đền thờ tại Thượng Xá.
Trong vương triều nhà Lê, Nguyễn Xí là người giữ nhiều chức vụ trọng yếu, góp phần to lớn để xây dựng đất nước, mở mang bờ cõi, củng cố chế độ nhà Lê. Với những cống hiến lớn lao cho đất nước, cho nhân dân, Nguyễn Xí đã được tôn vinh không chỉ lúc sinh thời với những chức phận trọng yếu khác nhau mà cả sau khi qua đời công lao của ông vẫn được tỏa sáng. Hai năm sau khi ông mất, nhà vua cho dựng đền thờ ông theo chế độ quốc lập (nhà nước dựng nên) và quốc tế (nhà nước tế tự), sai trạng nguyên Nguyễn Trực viết văn bia để khắc vào đá.
Nguyễn Xí đã từ một danh tướng, một danh nhân trở thành một danh thần. Và uy danh của vị danh thần này đã vượt muôn ngàn núi non, trải qua bao biến thiên của lịch sử vẫn luôn được người đời ngưỡng vọng. Nguyễn Xí có được công lao to lớn đối với đất nước là bởi ông có một nhân cách cao cả mà đặc trưng cho điều đó là ông đã lấy sự bình yên của Tổ quốc, hạnh phúc của nhân dân để hành động, làm lý tưởng phụng sự, sẵn sàng hy sinh quyền lợi, hạnh phúc gia đình cho quốc gia, dân tộc. Vâng, chỉ riêng điều này cũng là quá đủ để hậu thế mãi mãi tôn vinh vị khai quốc công thần Nguyễn Xí.