Sau khi dễ dàng chiếm được 3 thành phố lớn của Trung Quốc, bao gồm Bắc Kinh, Thiên Tân và Thượng Hải, Nhật Bản quyết định dập tắt ý chí chiến đấu của quân đội Trung Hoa Dân Quốc bằng trận đánh ở thành phố Vũ Hán, từ đó có thể sớm buộc Trung Quốc đầu hàng.
Vũ Hán, nằm ở thượng nguồn sông Dương Tử, là thành phố lớn thứ hai ở Trung Quốc với dân số 1,5 triệu người vào cuối năm 1938. Các cơ quan chính phủ quốc gia và trụ sở chỉ huy quân đội Trung Quốc đều được đặt ở Vũ Hán, dù thủ đô mới được ấn định là Trùng Khánh.
Chính phủ Nhật Bản và trung tâm chỉ huy lực lượng viễn chinh ước tính Vũ Hán sẽ sụp đổ chỉ trong một tháng. Nhưng diễn biến thực tế trên chiến trường khiến Nhật khiếp đảm.
Trung Quốc huy động tới 2 triệu quân cho trận đánh ở Vũ Hán, trong đó 1,1 triệu quân trực tiếp tham chiến dưới quyền Tổng tư lệnh Tưởng Giới Thạch. Đây cũng là lần đầu tiên Liên Xô gửi một phi đội tiêm kích đến hỗ trợ Trung Quốc trong cuộc chiến chống Nhật.
Ở phía bên kia chiến tuyến, Nhật Bản tung vào trận đánh 350.000 quân, được yểm trợ bởi 500 máy bay và 120 tàu chiến.
Để kiềm chân quân Nhật ở Vũ Hán, Tưởng Giới Thạch bố trí tới 120 sư đoàn tinh nhuệ cùng các tướng ưu tú nhất như Trần Thành, Tiết Nhạc, Ngô Kỳ Vỹ, Trương Phát Khuê.
Nhật Bản thực tế đã để mắt tới Vũ Hán khi cho không quân dội bom xuống thành phố này từ tháng 2/1938. Ngày 29/4, các máy bay Nhật Bản tiếp tục dội bom xuống Vũ Hán để kỷ niệm ngày sinh Nhật Hoàng Hirohito. Quân Trung Quốc được phòng bị kỹ càng, đã tung máy bay nghênh chiến, kết quả bắn rơi 21 máy bay Nhật và tổn thất 12 chiếc.
Theo cuốn sách về cuộc chiến ở Vũ Hán năm 1938 của tác giả Stephen R. MacKinnon, đến đầu tháng 6/1938, để có thêm thời gian chuẩn bị cho cuộc giao tranh ở Vũ Hán, Trung Quốc cho mở đê sông Hoàng Hà ở Hoa Viên Khẩu, Trịnh Châu, khiến hàng trăm ngàn người dân chết.
Nhật Bản đề ra chiến thuật thần tốc chiếm Vũ Hán bằng thế gọng kìm, đồng thời đổ bộ từ nhiều hướng. Ngày 13/6/1938, quân Nhật đổ bộ ở phía nam sông Dương Tử, chiếm được An Khánh, mở màn trận Vũ Hán. Quân Nhật tiến dọc theo bờ Nam sông Dương Tử đánh nhanh từ đông sang tây.
Sư đoàn số 106 quân đoàn 11 của Nhật do tướng Matsuura Junrokuro chỉ huy được lệnh vòng sau lưng quân Trung Quốc ở Nam Tầm tới vùng Vạn Gia Lĩnh. Tuy nhiên, ý đồ này bị quân Trung Quốc phát hiện. Khoảng 10 vạn quân Trung Quốc bao vây sư đoàn số 106 của quân Nhật.
Lực lượng chênh lệch khiến sư đoàn 106 bị tổn thất nặng nề, dù được sư đoàn 27 hỗ trợ giải vây. Phần lớn sư đoàn 106 của Nhật với khoảng 10.000 người bị tiêu diệt, chỉ có khoảng 1.700 người sống sót. Đây là lần đầu tiên trong chiến tranh Trung-Nhật, một sư đoàn của Nhật chịu tổn thất đến mức không thể phục hồi.
Những thương vong lớn như vậy đều được chính phủ Nhật Bản giữ kín trong thời chiến để duy trì tình hình xã hội ổn định ở trong nước và bảo toàn sĩ khí cùng binh sĩ trên chiến trường.
Ở phía Bắc sông Dương Tử, ngày 24 tháng 7, sư đoàn 6 của Nhật từ An Huy đánh sang Thái Hồ, chọc thủng phòng tuyến của quân Trung Quốc. Các nỗ lực chặn địch của quân Trung Quốc đều thất bại vì quân Nhật có ưu thế hỏa lực và kinh nghiệm tác chiến vượt trội.
Đến ngày 24/10, quân Nhật từ nhiều hướng đồng thời bao vây thành Vũ Hán. Quân Trung Quốc do Tưởng Giới Thạch chỉ huy thực tế đã rút lui từ trước. Trong suốt 4 tháng diễn ra trận đánh, các cánh quân Nhật chưa từng bị đẩy lùi.
Tuy nhiên, sức kháng cự của Trung Quốc là ngoài sức tưởng tượng. Ý đồ đánh nhanh thắng nhanh của Nhật trong vòng 1 tháng cũng bị phá sản.
Đây cũng là trận đánh lần đầu tiên quân Nhật sử dụng vũ khí hóa học. Hoàng tử Naruhiko Higashikuni là người phê chuẩn lệnh sử dụng khí gas nhằm vào quân Trung Quốc ngày 16/8/1938. Hành động này của Nhật bị cộng đồng quốc tế lên án mạnh mẽ.
Sau 4 tháng tham chiến, quân Trung Quốc ước tính thương vong 1 triệu người. Thương vong bên phía Nhật là 70.000 người chết, bị thương cùng 100.000 người khác bị loại khỏi vòng chiến đấu vì các lý do khác. Ước tính tổng cộng số người chết của cả hai bên lên tới 1,2 triệu người.
Theo các sử gia hiện đại, Nhật Bản có phần xem nhẹ chiến thuật biển người của quân đội Trung Quốc. Người Nhật không ngờ rằng Trung Quốc sẵn sàng chịu tổn thất với tỉ lệ áp đảo để khiến quân Nhật sa lầy trong cuộc chiến.
Giành chiến thắng quan trọng, chiếm Vũ Hán và các tỉnh lân cận (An Huy, Hồ Bắc, Giang Tây, Hồ Nam) nhưng Nhật Bản chưa thể làm tê liệt lục quân Trung Quốc. Trận đánh kéo dài tạo cơ hội để Trung Quốc củng cố phòng thủ ở Trùng Khánh, đặt nền móng cho kháng chiến kéo dài. Bước tiến của quân Nhật ở trong chiến dịch ở miền trung Trung Quốc vì vậy cũng giảm đáng kể.