Đỗ Bí là người thôn Cung Hoàng, nay thuộc huyện Nông Cống, Thanh Hoá. Ông tham gia cuộc khởi nghĩa Lam Sơn ngay từ những buỗi đầu. Nhưng cũng tương tự như Bùi Bị - một trong những vị tướng tài của nghĩa quân Lam Sơn, hiện vẫn chưa ai rõ ông sinh và mất vào năm nào. Các sử gia chỉ biết ông tham gia khởi nghĩa Lam Sơn ngay từ những ngày đầu chuẩn bị gian khổ nhất. Và cũng từ đó, sự nghiệp của ông dần dần được đi vào sử sách.
Đỗ Bí đến với Lê Lợi và nghĩa quân Lam Sơn từ rất sớm. Nhưng ông bắt đầu sự nghiệp của mình từ vị trí của một nghĩa sĩ bình thường trong nghĩa quân ngày ấy. Sử cũ - Đại Việt thông sử, nhắc đến tên của Đỗ Bí lần đầu tiên vào tháng 4 năm Mậu Tuất (1418) như sau: Tháng 4 năm Mậu Tuất (1418), quân Minh vây đánh, Bộ chỉ huy bị vây hãm ở núi Chí Linh hơn 3 tháng trời, Đỗ Bí luôn đi sát để bảo vệ Lê Lợi. Vua (chỉ Lê Lợi) bèn thu quân, cùng với Lê Lễ (tức Đinh Lễ), Phạm Vấn, Đỗ Bí, Nguyễn Xí và Lê Đạp tạm náu ở Linh Sơn. Hơn ba tháng trời chỉ dùng măng tre và rễ cỏ để sống qua ngày.
Nhưng từ khi Lam Sơn bắt đầu tấn công ồ ạt vào Nghệ An, tên tuổi của Đỗ Bí lại nhanh chóng nổi lên. Ông thực sự là một vị tướng có tài. Binh nghiệp của ông được ghi nhận qua những sự kiện lớn sau đây: Năm 1424, ông được cử tham gia chỉ huy trận Khả Lưu và đã cùng nghĩa quân chặn đứng cuộc hành quân của giặc, không cho chúng đánh chiếm lại Trà Lân - một vị trí hết sức quan trọng án ngữ mạch giao thông phía Tây Nghệ An. Trận này, nghĩa quân Lam Sơn thắng lớn, làm thay đổi hẳn tình hình theo chiều hướng có lợi. Quân Minh tức tối điều quân lên Trà Lân, quyết bóp nát lực lượng chủ lực của Lam Sơn tại đấy. Nhưng muốn đến Trà Lân, giặc phải đi qua ải Khả Lưu, mà Khả Lưu là một vùng đất hiểm. Chiếm được Khả Lưu là chiếm được lợi thế. Từ đó có thể khống chế và dễ dàng đánh vào Trà Lân.
Nhạy bén trước thực tế này, Lê Lợi và Bộ chỉ huy Lam Sơn đã quyết định điều quân đến chiếm giữ trước ở vùng Khả Lưu, bám lấy đất hiểm để chặn đứng cuộc hành quân đàn áp nguy hiểm này. Hơn một chục tướng lĩnh được huy động đến để phối hợp cầm quân đánh giặc ở Khả Lưu, trong số đó có Đỗ Bí. Tất cả các tướng đều hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ được giao. Trận Khả Lưu là một trong những trận thắng vang dội nhất của nghĩa quân Lam Sơn tại Nghệ An. Từ trận thắng này, tình hình ngày càng thay đổi theo chiều hướng có lợi cho nghĩa quân Lam Sơn.
Đỗ Bí là một trong những vị tướng chỉ huy xuất sắc đạo quân thứ nhất của Lam Sơn ở vùng ngoại vi Đông Quan vào tháng 9 năm 1426. Khi đó, Lê Lợi và Bộ chỉ huy Lam Sơn quyết định cho hơn một vạn quân, táo bạo luồn sâu vào vùng còn bị quân Minh tạm chiếm, vừa tấn công quân Minh ở vùng đồng bằng vừa phối hợp uy hiếp thành Đông Quan. Bấy giờ, Đỗ Bí vinh dự được cùng các tướng Phạm Văn Xảo, Trịnh Khả và Lý Triện chỉ huy đạo thứ nhất.
Đạo quân này có trên ba ngàn quân và một voi chiến. Nhiệm vụ cụ thể là uy hiếp mặt Nam của thành Đông Quan và sẵn sàng chặn đánh viện binh của giặc rất có thể sẽ tràn xuống từ hướng Vân Nam (Trung Quốc). Khi vừa tiến ra khu vực phía nam của thành Đông Quan, đạo quân này đã liên tiếp lập được 3 chiến công vang dội, đó là đánh thắng 3 trận: Ninh Kiều (9-1426); Nhân Mục (9-1426) và Xa Lộc (10-1426). Trong 3 trận thắng lớn này, Đỗ Bí có vinh dự trực tiếp chỉ huy 2 trận, đó là Ninh Kiều và trận Nhân Mục.
Theo sử cũ thì khi lớn lên Lê Lợi đã chứng kiến sự sụp đổ của triều đại nhà Trần cùng với những cuộc khởi nghĩa của nông dân, những cố gắng cải cách song bất thành của nhà Hồ và đặc biệt là sự xâm lược của nhà Minh đã tác động mạnh đến nhận thức, tư tưởng ông. Với lòng yêu nước, thương dân tha thiết, với ý chí và nghị lực của một bậc trượng phu, Lê Lợi chẳng những đã không đứng ngoài cuộc đấu tranh cứu nước sôi sục của nhân dân mà còn nhanh chóng thể hiện rõ vai trò thủ lĩnh của mình trong cuộc khởi nghĩ Lam Sơn. Tuy nhiên, lịch sử là sự nghiệp của quần chúng, một cá nhân không thể làm nên lịch sử và Lê Lợi đã hiểu rõ điều này. Chính vì vậy, ông đã quy tụ dưới trướng của mình rất nhiều tướng sĩ tài ba và tất thảy đều xuất thân là nông dân yêu nước.
Đỗ Bí là một trong những người như vậy. Ông tham gia khởi nghĩa Lam Sơn ngay từ những ngày đầu gian khổ nhất. Và cũng từ đó, sự nghiệp của ông dần dần được đi vào sử sách. Với những chiến công từ buổi đầu của mình và nhất là trong trận Khả Lưu ở Nghệ An, Đỗ Bí đã góp phần quan trọng vào việc làm thay đổi hẳn mối tương quan về thế và lực giữa nghĩa quân Lam Sơn với quân xâm lược nhà Minh. Từ đó, tương lai toàn thắng của Lam Sơn ngày một hiện rõ. Năm 1428, triều đình nhà Lê luận công ban thưởng, Đỗ Bí được nhà vua ban quốc tính và là một trong 14 người được ban tước Huyện hầu. Thời gian trôi đi, có thể những tước hiệu ấy của ông có nhiều người không biết, không nhớ, song cuộc đời và sự nghiệp vẻ vang của ông cùng với thắng lợi của cuộc khởi nghĩa Lam Sơn thì sẽ còn sống mãi với lịch sử dân tộc.