Cuộc đời, sự nghiệp và những chiến công của ông đã được sử sách ghi chép, nhân dân truyền tụng ngợi ca.
Nguyễn Xí sinh năm 1397, tại làng Thượng Xá, huyện Chân Phúc (nay là xã Khánh Hợp, huyện Nghi Lộc, Nghệ An). Mồ côi cha từ nhỏ, lớn lên trong cảnh nước mất nhà tan nên Nguyễn Xí đã sớm có tinh thần quật cường và lòng căm thù giặc sâu sắc.
Mùa Xuân năm 1418, Lê Lợi (1385 - 1433) phất cờ khởi nghĩa ở núi rừng Lam Sơn (Thanh Hóa) đánh đuổi quân Minh xâm lược. Trong những ngày đầu của cuộc khởi nghĩa, hai anh em ruột Nguyễn Biện, Nguyễn Xí đã có mặt trong hàng ngũ nghĩa quân.
Tháng 10 năm 1424, theo kế sách của tướng Nguyễn Chích (1382 - 1448), nghĩa quân Lam Sơn tiến vào Nghệ An xây dựng căn cứ địa, bởi đây là vùng đất rộng lớn, dân cư đông đúc. Trên đường tiến vào giải phóng Nghệ An, nghĩa quân đã đánh thắng nhiều trận lớn ở Khả Lưu, Bồ Ải, Trà Lân, Đỗ Gia… Trong những trận chiến đó, Nguyễn Xí đều hăng hái tiên phong và lập được nhiều chiến công lớn.
Lập căn cứ địa ở vùng đất Nghệ An, nghĩa quân Lam Sơn được nhân dân giúp đỡ như "hổ mọc thêm cánh", ý chí xông pha đánh đuổi quân xâm lăng cũng được thổi bùng mạnh mẽ làm thay đổi cục diện chiến tranh.
Theo Đại Việt thông sử của tác giả Lê Quý Đôn, chủ soái Lê Lợi giao nhiệm vụ cho Nguyễn Xí nuôi một đàn chó săn hơn 100 con. Sớm chiều chia cơm cho chó ăn, ông đều dùng chuông làm hiệu lệnh. Bầy chó theo sự điều khiển, huấn luyện của ông, vâng lời tiến thoái răm rắp.
Trong bước đường chiến chinh của cuộc khởi nghĩa Lam Sơn, đàn chó của Nguyễn Xí trở thành đội quân đặc biệt. Do được huấn luyện kỹ lưỡng, điều khiển bằng nhạc hiệu nên từ ăn, ngủ, tấn công, chúng đều theo hiệu lệnh. Những lúc nghĩa quân bị vây hãm, hết lương thực, đàn chó đi săn thú, bắt chim về làm thức ăn.
Khi xung trận, Nguyễn Xí điều khiển bầy chó lăn xả vào trận mạc làm quân giặc hoảng sợ, kinh hồn bạt vía. Tên tướng giặc Minh là Mã Kỳ, mỗi khi nghe đến đội khuyển binh của Nguyễn Xí thì hết sức kinh hãi.
Trong giai đoạn cuối năm 1426 đến năm 1427, nghĩa quân Lam Sơn mở các cuộc tổng tấn công giặc trên quy mô lớn, vì vậy, nhiều khi vũ khí không sản xuất kịp để cung cấp, bổ sung cho các cánh quân chủ lực, nhất là hàng vạn mũi tên bọc đồng.
Để có thể bổ sung được loại vũ khí cần thiết này, tướng quân Nguyễn Xí suy nghĩ lao lung và nảy ra kế "mượn tên giặc". Ngài cho buộc vào cổ đàn chó những chiếc đạc ngựa, khi chó chạy sẽ phát ra tiếng kêu như tiếng kỵ mã di chuyển. Ban đêm, ông dẫn quân đến vây trại giặc Minh rồi cho đánh trống reo hò ầm ĩ, hạ lệnh chỉ huy đàn khuyển chạy vòng quanh trại giặc.
Quân Minh nghe tiếng đạc ngựa, lại thấy tiếng trống thúc, quân reo dậy trời rất hốt hoảng tưởng bị tấn công, nhưng không rõ binh lực thế nào trong đêm tối hư hư, thực thực nên không dám ra đánh. Chúng đành dùng cung nỏ từ trong trại bắn ra như mưa. Cứ làm như vậy đến gần sáng, nghĩa quân thu nhặt được hàng vạn mũi tên.
Kế sách của Nguyễn Xí được chủ soái và tướng lĩnh Lam Sơn hết mực khen ngợi, đánh giá không kém gì mưu cao của Khổng Minh dùng người rơm mượn tên trong trận Xích Bích thời Tam Quốc.
Trong 10 năm kháng chiến gian khổ, Nguyễn Xí cùng đàn chó của mình tham gia nhiều trận đánh quan trọng như cuộc vây hãm thành Đông Quan, hạ thành Xương Giang, hay như chiến dịch tiêu diệt và bắt sống gần 10 vạn quân Minh sang tăng viện tại Chi Lăng năm 1427...
Đất nước sạch bóng xâm lăng, năm 1428, Lê Lợi lên ngôi hoàng đế, Nguyễn Xí được xếp vào hàng "khai quốc công thần". Ông được vua phong tước "Huyện hầu", đứng vào bậc thứ 5 trong 9 bậc và sau 14 người trong số 99 người được phong cấp, giữ chức "Long hổ thượng tướng suy trung bảo chính công thần". Đây là giai đoạn mở đầu cho thời kỳ làm quan kéo dài 37 năm của ông.
Hơn 10 năm "nằm gai, nếm mật", bao phen xông pha vào sinh ra tử, Nguyễn Xí luôn được Lê Thái Tổ tin cẩn và sủng ái. Chính vì vậy, sau khi mất (năm 1433), vua để lại di chiếu, giao cho Nguyễn Xí trọng trách "phụ nhiếp triều chính".
Năm 1442, vua Lê Thái Tông băng hà, lúc này Nguyễn Xí đang giữ chức "Tham tri chính sự, kiêm tri từ tụng". Ông cùng các quan đại thần tôn Lê Băng Cơ lên ngôi khi tròn 2 tuổi (tức vua Lê Nhân Tông).
Tháng 6 năm 1445, giặc Chiêm Thành xâm phạm bờ cõi nước ta, Nguyễn Xí lúc này đang làm "Nhập nội đô đốc" đã cùng tướng quân Lê Khôi và Nguyễn Chích đem quân đi chinh phạt.
Thế mạnh như chẻ tre, quân nhà Lê thừa thắng đuổi giặc đến tận kinh đô Đồ Bàn (tỉnh Bình Định) bắt được chúa Chiêm là Bí Cai. Từ đó, nhân dân vùng biên giới phía Nam của Đại Việt được sống trong hòa bình.
Năm 1459, Lạng Sơn Vương Lê Nghi Dân cùng với đồng bọn là Phạm Đồn, Phạm Ban sát hại Lê Nhân Tông và Tuyên từ Hoàng thái hậu để tiếm ngôi. Tháng 6 năm 1460, Nguyễn Xí cùng với các quan văn, võ đại thần phế truất Lê Nghi Dân xuống làm Lệ Đức hầu, đón Lê Tư Thành về tôn phù lên làm hoàng đế (vua Lê Thánh Tông) - một vị minh quân và để lại nhiều dấu ấn sâu sắc trong lịch sử dân tộc Việt Nam.
Sau khi lên ngôi, vua Lê Thánh Tông đã thăng cho ông làm các chức "Khai phủ nghi đồng tam ty, Nhập nội Kiểm hiệu, Thái phó Bình chương quân quốc trọng sự, Á hầu phụ chính, Quỳ Quận công".
Với tấm lòng trung quân ái quốc, Nguyễn Xí đã phục vụ dưới trướng 4 vị hoàng đế triều nhà Lê: Vua Lê Thái Tổ (năm 1428 - 1433); Lê Thái Tông (năm 1434 - 1442); Lê Nhân Tông (năm 1443 - 1459) và Lê Thánh Tông (năm 1460 - 1497), đóng góp nhiều công lao to lớn đối với quốc gia.
Khi nhà Hậu Lê được thành lập, trước yêu cầu khôi phục nền kinh tế sau một thời gian dài chiến tranh liên miên, nhà vua đã nhanh chóng thực hiện chính sách khuyến khích các công thần khai quốc cùng nhân dân đi khai khẩn đất hoang, lập làng mạc.
Vào đầu thế kỷ XV, thị xã Cửa Lò (Nghệ An) ngày nay là vùng đất đai hoang vu, nhiều đầm phá ven biển, dân cư thưa thớt. Nguyễn Xí và các con cháu của ông đã tích cực chiêu dân khai phá đất hoang, lập thành xóm làng, phát triển kinh tế.
Trong số 16 người con trai của Nguyễn Xí thì có Nguyễn Sư Hồi, Nguyễn Kế Sài, Nguyễn Trọng Đạt, Nguyễn Nhân Thực là những người tiếp nối công cuộc khẩn hoang lập ra nhiều làng mạc trải dài từ thị xã Hoàng Mai (Nghệ An) đến huyện Nghi Xuân (Hà Tĩnh).
Dốc lòng chăm lo cho đời sống của nhân dân, Nguyễn Xí còn xuất tiền của, chỉ đạo xây đắp đường sá, cầu cống giúp cho việc giao thương ở địa phương được thuận tiện, dễ dàng hơn. Để phát triển giao thương trong vùng, ông còn cho lập chợ Sơn tại làng Long Trảo làm nơi buôn bán, trao đổi hàng hóa.
Trải qua gần 600 năm, chợ Sơn ngày nay (ở xã Nghi Thạch, huyện Nghi Lộc) vẫn là chợ truyền thống lớn nhất huyện Nghi Lộc và là một trong những chợ lớn nhất tỉnh Nghệ An.
Ngày 30/10/1465, Nguyễn Xí tạ thế, hưởng thọ 69 tuổi. Thi hài ông được vua Lê Thánh Tông cho lưu giữ, bảo quản tại Điện Kính Thiên trước khi đưa về an táng tại quê nhà Thượng Xá.
Để ghi nhớ công lao của bậc danh tướng, danh thần kiệt xuất, nhà vua truy tặng ông tước "Thái sư Cương Quốc Công đặc ân khai quốc". Các triều vua sau tiếp tục phong cho ông hàm tước cao nhất "Thượng thượng đẳng tôn thần".
Hai năm sau, vua Lê Thánh Tông cho xây dựng khu lăng mộ và đền thờ Nguyễn Xí tại quê nhà của ông theo chế độ "quốc tạo, quốc tế" (nhà nước lập dựng, nhà nước tế lễ). Đền thờ có tổng diện tích khuôn viên 30.000m2, quay về hướng Nam. Mặt bằng kiến trúc được bố trí theo kiểu "nội công ngoại quốc" bao gồm các công trình: Hoa biểu, Nghi môn, Hạ điện, Trung điện, Thượng điện, Tả vu, Hữu vu và các công trình phụ trợ khác.
Trải qua nắng mưa khắc nghiệt của thời gian, đền thờ từng bị hư hỏng một phần, mãi đến thời nhà Nguyễn di tích này mới được tu bổ, tôn tạo lại như ngày nay. Hiện nay tại di tích còn lưu giữ được 150 cổ vật được chế tác từ các chất liệu: Đá, đồng, gỗ, giấy, vải, sứ… Trong đó, có nhiều hiện vật giá trị quý như long ngai, bài vị, sắc phong, thần tích, gia phả, long kiếm, kiệu, bia đá…
Năm 1990, đền thờ Thái sư Cương Quốc Công Nguyễn Xí được Nhà nước xếp hạng là Di tích lịch sử văn hóa và kiến trúc nghệ thuật cấp quốc gia. Đến năm 2022, di tích này được nâng hạng Di tích lịch sử quốc gia đặc biệt.
Hàng năm, vào các ngày 29, 30 tháng Giêng và mồng 1 tháng 2 âm lịch, nhân dân trong vùng và du khách thập phương lại nô nức đến dâng hương, tham gia Lễ hội đền thờ Nguyễn Xí.
Cuộc đời và sự nghiệp của Nguyễn Xí đã làm rạng danh dòng họ Nguyễn Đình ở Thượng Xá nói riêng và con người xứ Nghệ nói chung. Không chỉ tại quê nhà, nhiều địa phương trong nước ta cũng có đền thờ Nguyễn Xí cùng các tướng có công trong cuộc khởi nghĩa Lam Sơn. Tuy không bề thế nhưng đây chính là tấm lòng của hậu thế, thể hiện đạo lý "uống nước nhớ nguồn" đối với công thần.
Vua Lê Thánh Tông từng ca ngợi Nguyễn Xí: "Khí độ trầm hùng, tính người cương đại. Giúp Cao Hoàng khi mở nước trăm trận gian nan, phò Tiên khảo giữ giang sơn. Ra vào hết chức phận tướng văn, tướng võ. Trước sau giữ trọn tiết làm tôi, làm con. Giữ mình có đạo, hồn nhiên như ngọc chẳng khoe tươi. Nghiêm mặt ở triều, lẫm liệt như thanh gươm mới tuốt. Các quan đều ngưỡng mộ phong thái, bốn biển đều ngưỡng vọng uy danh..." - (trích Đại Việt thông sử, tác giả Lê Quý Đôn).