Mạc Đăng Dung sinh ra ở làng Cổ Trai, huyện Nghi Dương (nay là huyện Kiến Thụy, TP Hải Phòng). Ông chính là cháu 7 đời của Mạc Đĩnh Chi thời Trần. Dù tư chất thông minh nhưng Mạc Đăng Dung không có điều kiện theo đuổi nghiệp sách vở. Vừa lớn lên ông đã phải bỏ dở chuyện thi cử để đi đánh cá kiếm kế sinh nhai. May mắn ông sinh ra đã khỏe mạnh, có chí lớn nên bền bỉ cố gắng, cuối cùng cũng đổi đời.
Khi Lê Uy Mục thi tuyển dũng sĩ, Mạc Đăng Dung tham dự và trúng tuyển thành Đô lực sĩ (tức võ trạng nguyên ngày ấy). Ông được đưa vào hầu hạ bên vua, chuyên cầm dù cho vua mỗi khi ra ngoài. Mạc Đăng Dung giỏi võ, lại thật thà, chăm chỉ, đóng góp công trạng trên chiến trường.
Nhờ sự nổi bật của mình, Mạc Đăng Dung rất được vua quý. Ông từng bước thăng quan tiến chức, quyền lực ngày càng lớn. Cuối cùng, năm 1527, Mạc Đăng Dung khi đó đang là Bình Chương quân quốc trọng sự, Thái phó tước Nhân Quốc Công đã làm nên một cuộc binh biến chấn động đất nước. Ông ép Lê Cung Hoàng nhường ngôi, chính thức lên làm vua.
Mạc Đăng Dung đăng quang ngày 15/6/1527 âm lịch, trị vì đến năm 1529 và lấy niên hiệu Minh Đức. Sau đó ông nhường ngôi cho con trai Mạc Đăng Doanh (Mạc Thái Tông) và lui về làm Thái Thượng Hoàng.
Cuộc đời của Mạc Đăng Dung như một thước phim bi tráng, khiến đời sau tranh cãi mãi không ngừng. Việc ông cướp ngôi nhà Lê khiến vương triều nhà Mạc trở thành vương triều khó phân định công – tội nhất lịch sử nước ta.
Các nhà sử học ngày nay đã dần thay đổi cách nhìn về nhà Mạc. Họ cho rằng nước ta dưới triều đại này không hề thua kém bất cứ triều đại nào. Thời điểm Mạc Đăng Dung cướp ngôi, nhà Lê đã suy tàn, vua yếu kém và đó là điều tất yếu. Dù lên ngôi, vị vua đầu tiên của nhà Mạc cũng không hề tàn sát triều đình cũ hay những ai thân tín với nhà Lê.
Riêng về văn hóa, kiến trúc của nhà Lê, Mạc Đăng Dung còn tu bổ để biến nó thành di sản đến tận ngày nay, có thể kể đến như Quốc Tử Giám, khu lăng mộ vua Lê,…
Thêm một điều nổi bật ở Mạc Đăng Dung là việc ông rất giỏi võ, là dũng tướng trên chiến trường. Khả năng đánh trận của ông đã lưu danh sử sách. Đặc biệt, thanh Định Nam đao nặng 30kg của Mạc Đăng Dung vẫn được lưu giữ đến tận bây giờ. Đây chính là một trong hai cây đao của đấng quân vương từng sử dụng ở châu Á mà còn tồn tại đến ngày nay (cây đao còn lại là của Triệu Khuông Dẫn – người sáng lập nhà Tống).
Chuyện kể rằng Mạc Đăng Dung một lần đi qua lò rèn được người thợ chính tặng cho thanh đao này. Ông thợ chính nhìn dáng người Mạc Đăng Dung đã đoán được về sau ông sẽ làm nên nghiệp lớn, mong cây đao sẽ trợ giúp người xứng đáng.
Hiện tại dù đã trải qua hàng thế kỷ, thanh đao của Mạc Đăng Dung vẫn được cất giữ như báu vật. Đao hiện nặng hơn 25kg, dài 2,55m. Các nhà khoa học tính toán khi còn mới nó phải nặng hơn 30kg.