Ở thời điểm ra mắt tại triển lãm Thượng Hải 2017, Mercedes-Benz S-Class 2018 đời mới đã xuất hiện với 4 tùy chọn động cơ, từ diesel 6 xy-lanh cho đến máy xăng V8 và V12. Chưa dừng lại ở đó, hãng xe Đức tiếp tục bổ sung thêm 3 động cơ mới, đều là máy xăng hiệu suất cao.
Đầu tiên là động cơ xăng 6 xy-lanh thẳng hàng, tăng áp, dung tích 3.0 lít, được tích hợp máy phát điện 49 V. Khi áp dụng trên bản cấu hình Mercedes-Benz S450 4MATIC 2018, động cơ này có công suất 362 mã lực và mô-men xoắn cực đại 500 Nm. Nếu dùng cho cấu hình Mercedes-Benz S500 2018, thông số tương ứng sẽ là 429 mã lực và 520 Nm.
Thứ hai là động cơ xăng V12, tăng áp kép, dung tích 6.0 lít dành cho Mercedes-Benz S600 2018, mang đến công suất tối đa 523 mã lực và mô-men xoắn cực đại 830 Nm. Cuối cùng, cũng vẫn khối máy V12 này nhưng được cải tiến và điều chỉnh lại triệt để, nhằm sản sinh sức mạnh lên đến 621 mã lực và mô-men xoắn cực đại 1.000 Nm, phục vụ cho cấu hình siêu sang Mercedes-Maybach S650 2018.
Trước đó, Mercedes-Benz đã từng giới thiệu các bản cấu hình dùng động cơ diesel là S350d 4MATIC và S400d 4MATIC 2018. Chúng có hiệu suất từ 286-340 mã lực và mô-men xoắn cực đại 600-700 Nm. Động cơ xăng V8, tăng áp kép, dung tích 4.0 lít thì có thông số 469 mã lực và mô-men xoắn cực đại 700 Nm ở bản S560 4MATIC 2018, 612 mã lực và 900 Nm ở bản Mercedes-AMG S63 4MATIC+ 2018.
Cuối cùng là Mercedes-AMG S65 2018 với động cơ V12, tăng áp kép, dung tích 6.0 lít với công suất tối đa 630 mã lực và mô-men xoắn cực đại 1.000 Nm. Đáng chú ý, tất cả những bản cấu hình trang bị tiêu chuẩn hệ dẫn động 4 bánh 4MATIC đều cho khách hàng lựa chọn chuyển sang hệ dẫn động cầu sau. Chỉ duy nhất Mercedes-AMG S63 4MATIC+ là không làm được điều này.
Như vậy, nếu liệt kê toàn bộ danh mục cấu hình S-Class 2018 cùng các lựa chọn động cơ và hệ dẫn động, sẽ ra được tổng cộng 24 phiên bản khác nhau. Số lượng "khổng lồ" này thậm chí mới chỉ tính riêng dạng thân sedan, chưa tính biến thể coupe và convertible. Giá S-Class 2018 cũng chưa được công bố.