Đặng Đức Siêu vốn tên Chiêu, sinh năm 1751 trong gia đình nhà Nho và làm thuốc ở Bồng Sơn, tỉnh Bình Định. Sau này vì tên Chiêu (昭) có bộ nhật phạm húy nên ông được đổi tên thành Đặng Đức Siêu (超).
Từ nhỏ ông đã theo cha ra Huế, đến năm 16 tuổi thì thi đỗ Hương tiến (tương đương cử nhân) và được bổ nhiệm làm quan ở Hàn Lâm viện dưới thời chúa Nguyễn Phúc Thuần.
Lúc này ở Đàng Trong, mọi quyền hành rơi vào tay quyền thần Trương Phúc Loan, khiến muôn dân oán thán. Nguyễn Nhạc nhân cơ hội khởi nghĩa ở ấp Tây Sơn vào năm 1771.
Lợi dụng Đàng Trong suy yếu, năm 1774, chúa Trịnh cho quân tấn công vào Đàng Trong, tiến đánh Kinh thành Phú Xuân. Trước tình hình chiến loạn giữa chúa Nguyễn, chúa Trịnh và quân Tây Sơn, Đặng Đức Siêu không muốn theo bên nào cả, ông quyết định ở ẩn, mở lớp dạy học ở Xước Dũ (Long Hồ, Huế).
Sau khi Phú Xuân rơi vào tay quân chúa Trịnh, Đặng Đức Siêu có nhiều thơ văn thể hiện khí tiết của mình. Cuốn “Hoàng Việt hưng long chí” của sử gia Ngô Giáp Đậu thời vua Thành Thái có chép rằng: “Từng sáng tác thơ phú như các bài Chiếc chủy Trương Lương, Tiết tháo Tô Vũ, tự ví mình như Quản Trọng, Nhạc Nghị để bày tỏ ý chí của mình”. Một vị quan của chúa Trịnh cảm phục có lời mời nhưng ông không đến.
Khi Nguyễn Huệ chiếm được Phú Xuân, biết Đặng Đức Siêu là bậc danh sĩ nên muốn bổ nhiện ông làm quan, nhưng bị ông cáo ốm không đến gặp. Nguyễn Huệ cho người tìm đến nơi thì ông trốn về quê cũ ở Bình Định. Nguyễn Nhạc ở Bình Định biết tin nhiều lần muốn gặp nhưng ông cũng không tới.
Khi Nguyễn Ánh đóng quân ở Gia Định có lời mời Đặng Đức Siêu đến, ông đã đồng ý. Nhưng vì việc đi lại rất khó khăn, nên mãi đến năm 1798 ông mới vào diện kiến Nguyễn Ánh và dâng lên kế sách “Bình Tây phương lược”.
Nguyễn Ánh xem sách này thì biết đây là người mình cần tìm liền nói: “Ta mong ngươi từ lâu, ngươi đến sao muộn thế” (theo “Đại Nam liệt truyện” tập 2).
Nguyễn Ánh giao cho Đặng Đức Siêu chức Giám quân, nhưng ông không nhận mà chỉ xin giữ chức Hàn lâm như đã làm dưới thời chúa Nguyễn Phúc Thuần. Nguyễn Ánh không đồng ý mà cho ông giữ tham mưu ở Trung doanh để bàn tính việc quân.
Cuốn “Quốc triều sử toát yếu” chép rằng: “Ông Siêu văn học uyên súc, nhơn loạn ở ẩn. Tây Sơn đòi không đến. Ngài nghĩ Siêu là cựu thần, mật sai đòi, đến bây giờ lén vào Gia Định, bày mưu chước đánh Tây Sơn. Ngài khen, liền phong chức Trung quân Tham mưu”.
Từ đó Đặng Đức Siêu trở thành một quân sư, có điều gì Nguyễn Ánh đều bàn bạc với ông.
Năm 1799, Nguyễn Ánh đưa quân đánh thành Quy Nhơn. Cuộc chiến diễn ra ác liệt ở núi Hàm Long phía Nam thành Quy Nhơn vì địa thể nơi đây hiểm yếu khó công phá. Đặng Đức Siêu hiến kế “điệu hổ ly sơn” giúp quân Nguyễn thắng lớn. Tướng Võ Đình Tú là một trong “Tây Sơn thất hổ tướng” bị tử trận. Dãy núi Cung Quăng phía Bắc bị quân Nguyễn chiếm.
Thành Quy Nhơn bị vây khốn, tướng Tây Sơn là Lê Văn Thành hết lương, không thấy viện binh nên phải đầu hàng.
Nguyễn Ánh cho đổi tên thành Quy Nhơn thành thành Bình Định. Vì là nơi quan trọng xuất sinh ra phong trào Tây Sơn, nên để an lòng dân chúng, Đặng Đức Siêu dâng sớ xin miễn thuế cho dân 1 năm và được đồng ý (Theo “Đại Nam liệt truyện”).
Năm 1800, quân Tây Sơn với 5 vạn quân cùng đại bác dưới sự chỉ huy của tướng Trần Quang Diệu đã tiến đến bao vây thành Bình Định. Tướng quân Nguyễn giữ thành là Võ Tánh và Ngô Tùng Châu quyết thủ thành và báo tin về Gia Định.
Nhận được tin báo,Nguyễn Ánh cho quân đến giải vây cho Bình Định. Năm 1801, quân Nguyễn đến Bình Định.
Trong cuộc họp, các tướng tính kế giải vây cho thành. Đặng Đức Siêu cho rằng quân thủy lên đánh bộ tất sẽ bị thủy quân Tây Sơn đánh cướp thuyền, vì thế đề xuất tiến đánh Thị Nại ở phía biển trước nhằm diệt thủy quân Tây Sơn, rồi sau đó mới lên núi giải vây cho thành Bình Định.
Ông hiến kế rằng: “Quân thủy binh tiến lên không phải là kế hay. Vả lại, đánh thủy chiến ta giỏi hơn, được việc rất dễ. Nay mùa hạ, gió Nam, xin cho chế tạo vật liệu đốt cháy, đánh hỏa công, chở bằng thuyền gỗ sam, nhân lúc đêm tối, mộ người đánh ác liệt lẻn vào cửa biển ấy chiếm được phía trên nhiều gió, đánh thì tất được.” (Theo “Đại Nam liệt truyện”).
Nguyễn Ánh nghe theo kế ấy, quyết đánh hỏa công. Quân tiên phong của nhà Nguyễn đã bắt các thuyền tuần tra Tây Sơn phía ngoài để lấy thông tin và mật lệnh, sau đó cho 18 thuyền chất đầy hỏa khí do Nguyễn Văn Trương và Tống Phước Lương chỉ huy giả làm quân Tây Sơn dùng mật lệnh vượt qua các cửa kiểm soát đi vào bên trong.
Thị Nại bỗng chốc biến thành biển lửa, quân Tây Sơn thua to, 20.000 quân tử trận, mất 1.800 tàu chiến cùng 600 đại bác đủ cỡ. Sau trận này, thủy quân Tây Sơn không thể khống chế được đường thủy, đánh dấu sự sụp đổ của nhà Tây Sơn chỉ 1 năm sau đó.
Diệt được thủy quân Tây Sơn, quân Nguyễn tiến lên núi giải vây cho thành Bình Định. Tuy nhiên Trần Quang Diệu cho đại pháo đặt trên núi cao bắn xuống rất mạnh khiến quân Nguyễn không sao tiến được.
Lúc này các tướng bàn với Nguyễn Ánh rằng quân Tây Sơn hầu hết đang vây thành Bình Định nên Phú Xuân còn rất ít. Thượng sách là bỏ thành Bình Định tiến đánh Phú Xuân. Tuy nhiên Nguyễn Ánh không muốn bỏ mặc tướng sĩ bị vây trong thành.
Đặng Đức Siêu nói: “Thần quen thuộc địa hình Phú xuân. Xin Vương Thượng chia binh thuyền làm hai đạo, một tiến đánh cửa Tư Dung, một tiến đánh cửa Thuận An. Thần tính rằng Thế Tổ cất quân đi đánh lần này tất sẽ giành được toàn thắng”. (Theo “Hoàng Việt hưng long chí”).
Nguyễn Vương nghe lời các tướng, cho quân đánh đến Phú Xuân, quả nhiên quân Tây Sơn nơi đây lực lượng không mạnh. Trước việc quân Nguyễn tiến đánh, vua Cảnh Thịnh bỏ chạy đến thành Thăng Long, quân Nguyễn chiếm được kinh thành phú Xuân.
Năm 1802, nhà Tây Sơn chính thức bị diệt, Nguyễn Phúc Ánh lên ngôi Vua, hiệu là Gia Long. Các nghi lễ chiếu biểu đều do Đặng Đức Siêu soạn thảo, như lễ tế Xã Tắc, Nam Giao, tế Miếu, v.v..
Năm 1805, Đặng Đức Siêu được giao dạy dỗ Hoàng tử Nguyễn Phúc Đảm, là vua Minh Mạng sau này.
Năm 1807, Đặng Đức Siêu được giao quản lý “Khâm thiên giám” là cơ quan chuyên trách xem thiên văn. Năm này ông cũng biên soạn “Thiên Nam thế hệ” ghi rõ gốc tích của Triệu Tổ Tĩnh Hoàng Đế – người mở đầu ra dòng họ Nguyễn Phúc, rồi soạn sách Hiếu Khang Hoàng Đế.
Năm 1809, triều đình bắt đầu đặt chức Thượng thư cho lục bộ. Đặng Đức Siêu được giữ chức Thượng thư bộ Lễ.
Năm 1810 thì ông mất, thọ 59 tuổi.
Sau này khi vua Minh Mạng lên ngôi, nhớ lại công lao dạy dỗ xưa của thầy học, đã nói với bộ Lễ rằng: “Đặng Đức Siêu trước đây phụng mệnh Thế Tổ Cao Hoàng Đế dạy trẫm học mấy năm, trẫm từng được dạy bảo nhiều. Siêu lại giữ tính ngay thẳng, công bằng không thẹn với chức vụ. Truy tặng Thiếu Sư Hiệp Biện Đại học sĩ, và ban cho một tuần tế” (Theo “Đại Nam nhất thống chí” tập 1).
Đến năm 1852 dười thời vua Tự Đức, Đặng Đức Siêu được đưa vào miếu Trung Hưng công thần của nhà Nguyễn.
Người đời sau thường ví von Đặng Đức Siêu là "Gia Cát Lượng" phương Nam nhờ những mưu kế giúp Nguyễn Anh từng bước đánh bại nhà Tây Sơn, khôi phục cơ đồ nhà Nguyễn.