Đường Nam Kỳ Khởi Nghĩa là một trong những con đường có lịch sử lâu đời ở thành phố mang tên Bác. Nó cũng trải qua rất nhiều lần thay tên, nhiều cái tên đến người dân bản địa cũng chưa chắc nhớ nổi. Vào cuối thế kỷ 19, đường này chỉ là đường mòn mang số 26. Sau đó nó được Pháp đặt tên là Impératrice vào năm 1865.
5 năm sau, đường đổi sang tên đường Mac Mahon nối dài. Đây là tên gọi đặt theo Thống chế Pháp Patrice de Mac Mahon, người Sài Gòn bấy giờ vẫn đọc nhại đi là “Mặt Má Hồng”. Thời điểm đó, đường Mac Mahon chỉ dài đến đường Trần Quốc Toản ngày nay.
Từ năm 1915, đường lại thay sang tên Charles de Gaulle nối dài. Chưa dừng lại ở đó, đầu thập niên 1950, đường đổi sang tên D. Lattre de Tassigny nối dài. Từ năm 1954 nó chuyển thành tên đường Ngô Đình Khôi. Đến năm 1963 lại là đường Cách Mạng 1.11.
Vào năm 1975, đường mang tên Nam Kỳ Khởi Nghĩa. Và rồi đến năm 1985 nó đổi thành đường Nguyễn Văn Trỗi cho đến bây giờ.
Theo lời nhà văn Sơn Nam, trước đây khi còn mang tên Mac Mahon, đường này còn vắng vẻ, nhà cửa thưa thớt, hai bên trồng đầy rau cải. Sau nhiều thập niên, hiện tại nó đã trở thành mộ trong những đường lớn của TP.HCM. Rất nhiều showroom, nhà hàng, khách sạn “mọc” lên.
Đường Nguyễn Văn Trỗi được đánh giá là một trong những tuyến đường huyết mạch của quận Phú Nhuận nói riêng, TP.HCM nói chung. Với vị trí trung tâm, thuận tiện đi lại, có nhiều địa điểm tham quan, nó là lựa chọn hàng đầu cho du khách mỗi lần đến với thành phố lớn này.